肉毒毒素的注射會與人體有哪幾種情況產生抵抗？

　　*注射肉毒素療效差甚至無效被稱之為肉毒素“原發性抵抗”。由于神經突觸末梢的再生會產生新的乙酰膽堿， 導致肉毒毒素的效應在治療后 3～6 個月消失。因此肉毒毒素只能暫時緩解癥狀，若需維持療效需重復注射。部分受試者*注射肉毒毒素有效，但第二次或后續的重 復注射部分甚至*無效被稱之為肉毒毒素“繼發性抵抗”。

　　肉毒毒素本質是蛋白質，理論上注入人體可產生抗體，重復注射可導致療效不佳。

　　1 原發性抵抗

　　研究發現影響原發性抵抗的因素包括：不明確的 診斷、不正確的目標肌肉選擇、藥物劑量不足、藥效降 低(儲存運輸不當)。另外，可能還包括抗體形成(已 存在抗體或幼年時期肉毒毒素慢性暴露)、 毒素間交 叉反應(如破傷風毒素)、受體異常。

　　1.1 中和抗體形成

　　Stephan 等認為類似幼年時期無癥狀的病菌攜 帶而產生的無癥狀免疫可誘導抗體產生，導致隨后的 肉毒毒素抵抗。另外，曾經接種過肉毒毒素疫苗的人 (如美國軍人)體內可形成抗體，對肉毒毒素治療可能 不會產生反應。也有學者認為 A 型肉毒毒素對人類是一種弱抗原，導致肉毒毒素抵抗的幾率較小。

　　1.2 疾病相關因素(病因、診斷、病情程度/變化)

　　Albanese 等在肉毒毒素治療頸肌張力障礙專家共識(2015 年)中將未從*治療中獲益的患者稱為原發性抵抗，認為出現該情況時，醫生應首先應明確 診斷及查找病因。另外，病情的嚴重程度或病情變化對 初次注射療效有一定影響。Lacout 等[8]對神經源性逼尿 肌過度活動患者原發性抵抗的原因進行單因素分析， 發現尿路癥狀持續時間是產生原發性抵抗的影響因 素。

　　注射技術(劑量及目標肌肉的選擇) 專家共識指出，在診斷明確的基礎上考慮的主要 影響因素是劑量不足或目標肌肉選擇錯誤，劑量不足與不恰當的目標肌肉選擇常伴隨發生。Jinnah 等對 35 例原發性抵抗患者的原因進行了分析，發現其中 14 例原發性抵抗患者主要由注射劑量不足導致，另有 13 例患者則因目標肌肉選擇不當導致療效不佳。Doherty 等對出現原發性抵抗的逼尿肌過度活動患者將 A 型 肉毒毒素劑量從 100 U 增加至 200U， 且改變注射部 位(包括膀胱三角區在內)明顯改善了臨床療效。值得 注意的是，在注射劑量選擇時，還應評估不同 A 型肉 毒毒素藥物(Dysport、Botox)或 A、B 型肉毒毒素之間的 效價， 正確進行劑量換算有利于減少肉毒素毒抵抗發 生幾率。除上述因素外， 由于存儲或運輸不當所致的藥效 降低也是原發性抵抗影響因素之一， 相關文獻報道較 少。綜上，肉毒毒素原發性抵抗受多因素影響，需多方 面分析考慮，臨床治療前需制定個性化、綜合性的評估 和規劃治療方案以減少其發生率。

　　2 繼發性抵抗

　　繼發性抵抗產生的因素與原發性抵抗類似， 主要 包括“免疫原性、主觀因素及藥品因素”三大類。

　　2.1 免疫原性

　　肉毒毒素的本質是蛋白質，重復注射外來蛋白質會 激發機體的免疫反應，也可能增加抗體形成的風險， 中和抗體的形成被認為是產生肉毒素抵抗的重要原因 之一。2000 年，Dressler*報告了肉毒素治療 Meige 綜合征眼瞼痙攣的繼發性抵抗患者，分析中和抗體的產 生是重要因素。另外，有學者通過對繼發性抵抗患者進 行抗體檢測證實了血清抗體的存在。然而， 中和抗體的產生與繼發性抵抗之間并沒有 必然關系，許多肉毒毒素抵抗的患者體內并不能檢 測到中和抗體。Fabbri 等對包括 8525 例患者在 內的 61 項研究進行回顧性分析，繼發性抵抗患者中和 抗體發生率為 53.5%。其中，肌張力障礙患者抗體發生 率很高，約為 20%，表明接近一半的繼發性抵抗患者 體內沒有產生中和抗體。Naumann 等的 Meta 分析結 果提示肉毒毒素抵抗患者中僅有 3 名抗體陽性。實際上，中和抗體的發生率并不高。Yablon 等2007 年通過對肉毒素治療腦卒中后四肢痙攣的數據 進行分析(包含 191 名患者血清樣本)，終的抗體檢測結果顯示陽性率為 1/191。Mohammadi 等在對 207 例 A 型肉毒毒素治療痙攣性斜頸患者長達 14 年的隨 訪觀察，僅監測到不足 2%患者產生了中和抗體，證實A 型肉毒毒素治療的長期有效性和安全性。肉毒毒素不論是在面部美學還是肌張力增高性疾 病的應用中，其中和抗體發生率均不高。考慮到目前抗 體檢測技術靈敏性與敏感性方面的局限性，抗體陽性 檢測率可能不*準確，很難評估其確切影響。因 此，當治療中出現繼發性抵抗，在排除其他因素之前 不應單一認為是中和抗體的影響。除了中和抗體的形成因素， 部分學者認為患者 自身的免疫異常(如免疫系統高反應性)和遺傳易感 因素對產生肉毒毒素抵抗也存在一定影響。

　　2.2 藥品抗原性

　　與傳統的A型肉毒毒素藥物相比， 新型A 型肉毒毒素(Xeomin)擁有相對低的抗原性，被認為產生 抗體致肉毒毒素抵抗的可能性較小，甚至可以改善那 些對傳統肉毒毒素已產生抵抗者的臨床療效，且具有長期有效性。這并不能表明新型A型肉毒毒素*不會出現肉毒毒素抵抗。盡管如此，藥物抗原性在治療決策中仍需加以考慮]。

　　2.3 人為主觀因素

　　2.3.1 注射劑量

　　劑量不足：Rzany 等在關于 A 型肉毒毒素美學應用專家共識中提出，在肉毒毒素的 美學應用中，中和抗體的發生并不是導致原發或繼發 性肉毒毒素抵抗的常見原因，常見原因是相對劑量不足。一般來說，對A型肉毒毒素很少發生肉毒毒素抵抗，在*無效的情況下，劑量不足就是首要考慮的因素。

　　累積注射劑量：有學者對 4 例接 受 A 型肉毒毒素面部除皺后發生繼發性抵抗的患者 進行回顧性研究，確認誘發繼發性抵抗的危險因素包括追加注射(2 例)。對已發生抵抗的患者，大量的補充 注射可能會一定程度上會增加抗體形成的風險。這 可能和累積的注射劑量有關。

　　2.3.2 注射部位或技術差異

　　不正確的注射位點往 往是導致肉毒毒素抵抗的原因之一。Sternick 和 Pitanguy報告5例肉毒毒素注射治療額紋患者因為定位不準確導致肉毒毒素抵抗。臨床工作者在必要時可借助肌電圖或超聲引導來選擇目標肌肉并加以調 整劑量。對于運動障礙的患者，若注射部位過多也可 能導致肉毒毒素抵抗。另外，注射方法選擇錯誤同樣 影響患者對肉毒素的反應，關于逼尿肌過度活動患者一項 RCT 發現皮下注射比導管內注射效果更佳。

　　2.3.3 注射間隔時間

　　有學者報告注射間隔短是肉毒素抵抗重要因素之一。注射間隔時間越短，出現肉 毒毒素抵抗的可能性越大。但也存在部分患者在初次治療后的 2～4 周行再注射仍有治療反應。注射間 隔對繼發性抵抗的具體影響仍需臨床進一步研究。

　　2.4 疾病因素(病情程度/變化)

　　繼發性抵抗可能與疾病嚴重程度有關。在肉毒毒素治療不寧腿綜合征療效顯著的前提下，Gho-rayeb 和 Burbaud發現雙腿受影響嚴重的部位進行肉毒素注射后癥狀并沒有得到緩解。另一項研究中發現神經性逼尿肌過動癥的肉毒毒素抵抗患者均 有復發性尿路感染史。另外，注射部位存在的解剖異常也可導致繼發性抵抗， 如肉毒素注射治療痙攣性發 聲困難患者由于存在聲帶錯位致治療失敗。因此，在肉毒毒素治療前應盡可能熟知患者病情， 必要時可借助輔助技術等進一步明確診斷。

　　2.5 年齡、性別

　　一般認為年齡和性別不屬于獨立風險因素。2017年Lerner 等對 201 例接受環甲肌肉毒毒素注 射治療至少 5 年的內收肌痙攣型發音困難患者進行回 顧性研究，認為女性患者中可能存在更多的中和抗體 形成。另一項肉毒毒素治療女性難治性逼尿肌過動癥 的分析結果顯示年齡較大、體質指數(BMI)較高的女性出現肉毒毒素抵抗的幾率更高。目前還缺乏更多 相關研究明確年齡、性別的影響。肉毒毒素抵抗的病因尚未*明確。從文獻回顧來 看，多數情況下，我們可以通過改進主觀影響因素來使 患者在肉毒毒素治療中受益。另外，由于抗體檢測技術 的局限性及不同檢測方法間的靈敏性差異，中和抗體對 肉毒毒素抵抗的確切影響還有待進一步研究。在今后 的臨床工作中，術前應明確診斷仔細評估，為患者制 定個性化、綜合化的治療方案。將來或許可以利用表達單域重鏈抗體(VHHs)的紅細胞工程在不誘導抑制性 免疫反應的情況下提供對肉毒毒素的長期預防保護， 延長半衰期，使肉毒素療效至大化。